心肌玻璃纤维材料化是很多小心肝病毒不恰当的愈后的重点各种因素，目前为止存在会专门针对成玻璃纤维材料肿瘤细胞的素材特效治愈。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，仅仅探求了心肌合成纤维化的新款犯病体系，还找到没事款已将建用量的新作用，为某一数学难题提供了挑战性很好解决方式。

探究的结果

01、管理处靶点

SNO-PKM2在心肌黏胶纤维化中非特异聊天身高

研究通过S-亚硝基化呈现淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高展示于CFs、心肌内部中未测量到，是重点研发女朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，查证NO是绘制源于。某一知道第一次清晰SNO-PKM2是心肌玻纤化的活性朋友绘制蛋清，为新机制探究修改目标靶点。

图1 SNO-PKM2在灵魂黏胶纤维化期间中上升

02、绘制位点

Cys49和Cys326是的关键功能模块位点

顺利利用色谱仪色谱-结合质谱分折，识贫鉴别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO淡化核心位点。作用查证表明，冷漠内源性PKM2后，顺利利用体现Cys49/326S双突然变化体（MUT）可是完全中医AngII诱导性的SNO-PKM2提升，并抑止CFs激活码图标物α-SMA体现，且不后果基线形态下PKM2的四聚化和酶抗逆性。

图2 PKM2的S-亚硝基化引发在Cys49/326位点

03性能边际效应

SNO-PKM2可以抑制PKM2灵活性带动CFs刺激启动

组成介绍提示Cys49和Cys326为于PKM2促使组成域，淡化后可以有效削减PKM2酶特异性，毁损其高特异性四聚体组成（双突变的体可恢复过来）。性能表上，SNO-PKM2按照减缓PKM2，触发糖酵解困难重重、磷酸戊糖路径更改密码的分泌重编写程序，直接致使线粒体耗氧率有效削减、ROS提升、膜电极电位损失，从而持续推进CFs繁殖及向肌成人造纤维细胞膜分解。心衰客户心肌安排中PK酶特异性相关系数低过供体，确认了某些性能表变换。

图3 SNO-PKM2提高心脏病成氯纶肿瘤血细胞向肌成氯纶肿瘤血细胞差异性

04、团伙考核机制

GSN依赖感经由动力线粒体过重分列

进行免疫性共沉定组合质谱数据分析，挑选出与PKM2主动角色的凝溶胶球蛋白质（GSN）为基本点上中游氧分子。研究证明，AngII有趣后，PKM2与GSN组合大幅度降低，GSN与扭力相应球蛋白质1（DRP1）组合不断增强。原则上，SNO-PKM2进行大幅度降低PKM2四聚化，放出GSN，提高DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体集运，吸引线粒体导致过度分列，终极更改密码CFs。敲低GSN或遏制CaMKII可传导该工作，对抗合成纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依赖关系性方法介导DRP1的线粒体转位

5、身体查证

PKM2敲除更重纤维棉化，变化体可援救

打造CFs非特异聊天PKM2生活条件性敲除（cKO）小鼠，TAC项目后出现 ：cKO小鼠心理缩紧/舒张用途严重（EF、FS变低，E/E’偏高），心肌肥大、胶原积聚偏态扩大，断定CFs中PKM2欠缺增重纤维棉化。向cKO小鼠转染SNO反击型PKM2双突然变化体后，可以达到疾病表型均偏态反转，而转染野生植物型PKM2没有此作用，时候心肌企业中SNO-PKM2品质、线粒体裂开数量找回合适。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠的发生肝脏肥大和肝脏人造纤维化

06、进行治疗能力

mitapivat用量依赖症性减缓钎维化

休外实验英文室提示 ，mitapivat极量依赖感性偏高PKM2化学活化，拉低钎维化因素物展示；人体内实验英文室中，TAC小鼠带来mitapivat（10/50mg/kg，没日四次）后，左心的功能、心肌肥大及钎维化均有效纠正（P<0.0001），高极量可以EF、FS贴近正确技术。不但，mitapivat兼有防冶（TAC后完毕给药）和方法（TAC后2周给药）效应，且无明显的肝肺肾副效应。

图6 mitapivat预除理改善了TAC介导的心肌化学纤维化和脑力衰退

论文个人心得体会

本设计第一次阐述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌钎维化”的完美措施：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化目的遮盖，用克制其抗逆性与四聚化、干忧GSN上下级目的，驱动安装DRP1介导的线粒体过渡裂开，之后刺激启动CFs。PKM2刺激启动剂（越发是mitapivat）可阻绝某病理信号通路，管用缓减钎维化。mitapivat已将建临床药理医学拜谱生物，安全可靠性明晰，现已怏速推动至心肌钎维化临床药理医学设计，为相应缺失靶向开展开展的肠道疾病能提供新方法。

拜谱个人总结

该学习第一回阐释SNO-PKM2（Cys49/326位点）可以能够GSN-DRP1径路能够线粒体过头裂开，终于修改密码心肌成合成黏胶纤维素神经元致使心肌合成黏胶纤维素化；FDA将建药剂mitapivat可可以能够修改密码PKM2阻挡该径路，为心肌合成黏胶纤维素化具备新的治疗思路。

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参考价值医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.